© Maja Daniels

Вульф Рейк: нудьга до епігенетики доведе

Автор Анастасія Нестеренко
Генетик

Журнал ″The Scientist″ має чудову традицію: у кожному номері розповідається про “старих” та “нових” науковців: ветеранів, роботи яких стали класикою та нову кров, в яких найбільші відкриття ще попереду.  Для вчених усього світу, звичайно, існує одна загальна риса: бажання питати, бажання розуміти ― чому це виходить саме так. Але читаючи ці біографії, знаходиш якісь унікальні властивості характеру, які, здається, є необхідними для справді гарних вчених. У випадку німецького вченого Вульфа Рейка (Wolf Reik) рушійною силою його кар′єри виявилася… нудьга. 

Рейк починав як студент медицини в Гамбурзькому університеті. Лабораторна практика для диплому або дисертації була бажаною, але не обов’язковою. До того, як він почув лекцію, що повела його за собою далеко-далеко від медичної практики, він встиг попрацювати в декількох лабораторіях, зокрема і в нейробіологічній. Але всі вони отримали один вирок: ″Це нудно!″. 

Усе змінилося після Рудольфа Йеніша (Rudolf Jaenisch). На той час в лабораторії цього ветерана епігенетики, також колишнього медика, навчилися застосовувати ретровіруси для вивчення зв′язку генетичної експресії та розвитку в мишей. Рейк зрозумів, що хоче займатися цією темою й майже силоміць примусив Йеніша прийняти його до лабораторії ― тому зовсім не хотілося наймати, як він гадав, ще одного ледачого медика. 

Рейк полюбив виконувати реальні експерименти. На той час лабораторія Йеніша, розташована в Уайтхедському Інституті, вже довела, що метилювання у геномі ембріонів мишей припиняє експресію генів.  Дисертація Рейка була пов′язана із цим напрямком роботи, так що він із самого початку став одним із співзасновників епігенетики.  На той час лабораторією вже був встановлений на мишах так званий ефект положення ― залежність експресії ретровірусів від сайту вбудовування в геном. Завданням молодого аспіранта було клонувати вірусну ДНК з геному мишей для ідентифікування генів–сусідів вірусу, що вбудувався.

Рейку знов стало нудно: обридло використовувати метод, розроблений до нього. Та він вирішив змінити склад вірусу для того, щоб його легше було знайти та клонувати. Поліпшений протокол процедури став однією з його перших значних публікацій.

Виконавши усі вимоги для отримання медичного диплому, Рейк почав шукати для себе нову лабораторію. В Йеніша Рейк вивчав зв′язок метилювання ДНК та розвитку тварин, і він хотів продовжувати досліджувати генетичне управління розвитком ссавців. На той час ключові дослідники в цій галузі знаходилися у Великобританії ― туди Рейк і вирушив у тур по лабораторіях.  Знайомі порадили Рейку поговорити із Азимом Сурані (Azim Surani), який за свідченнями ″займався чимось справді безумним″. 

Сурані із колегами відкрили геномний імпринтинг ― механізм, при якому завдяки епігенетичним модифікаціям в парі генів, кожна з яких походить від батька або матері, активною залишається тільки одна, а друга блокується. Цю нову концепцію тоді вивчали всього три лабораторії у світі. Зараз Сурані продовжує вивчати ″безумні″ концепції: сучасною сферою його інтересів є механізм встановлення зародкової лінії в ссавців. Для молодого Рейка розмова із Сурані була моментом істини. Сам Рейк розповідає: ″Сурані відкрив для мене світ, у якому геноми батька та матері ― різні″.

Ось так і вийшло, що з найсучаснішої молекулярно-біологічної лабораторії Йеніша Рейк потрапив до закладу, навколо якого гуляли корови та вівці.  На момент приїзду Рейка у 1985 році на станції дослідження тварин AFRC у Кембріджі (AFRC Animal Research Station) навіть не було справжньої молекулярно–біологічної лабораторії, й він мав збудувати її з нуля у приміщенні, яке раніше належало фермі. 

Команда Сурані здійснила легендарну, елегантну роботу, в якій вони пересадили ядра з незапліднених яйцеклітин мишей у запліднені яйцеклітини та довели, що розвиток партеногенетичних яйцеклітин (тих, що розвиваються без запліднення) блокується через дефекти цитоплазми навколо ядра, а не через недоліки генотипу. Таким чином, був зроблений висновок: материнський та батьківський геноми по-різному модифікуються. А Рейку було доручено виявити молекулярний механізм цих модифікацій. Завдання здавалося водночас дуже цікавим та неможливим ― сам Рейк досі не впевнений, чому не зробив ноги, доки не стало пізно. 

Нашому герою допоміг той факт, що йому вже був відомий феномен метилювання ДНК. Він використав свою стару методику: вбудував за допомогою вірусів чужорідні гени впродовж геному (трансгени), сподіваючись знайти ділянки, де відбулося метилювання, яке би блокувало експресію гена, що вбудувався. Рейк із колегами порівняв особливості метилювання трансгенів в геномах матері та батька й довів, що вони залежать від того, від кого з батьків була успадкована певна генетична копія. Причому рівень метилювання в генах, що походили від батька, був нижчим порівняно із генами материнського походження. 

Ця робота, разом із відкриттям інактивації генів в однієї з Х хромосом, стала базою для нової галузі досліджень ― епігенетики.

З 1987 року Рейк працює в Інституті Бабрахам (Babraham Institute Babraham Institute), який спеціалізується на вивченні розвитку та процесів старіння. Наразі він досліджує механізми регуляції генів, які були піддані імпринтингу, та яку роль вони відіграють у нормальному розвитку та захворюваннях людини, таких як синдром Беквіта-Відемана. 

У 2000 році разом зі своїм колишнім колегою Йорном Уолтером (Jörn Walter), головою лабораторії інституту молекулярної генетики імені Макса Планка в Берліні, Рейк встановив, що у зиготі відразу після запліднення відбувається репрограмування метилювання ДНК, що примусило повністю переглянути уявлення щодо стабільності епігенетичних ознак. 

Через декілька років за допомогою секвенування геному аспіранти Рейка змогли дослідити репрограмування метильованих ділянок ДНК в динаміці. Фактично, цей процес можна порівняти зі стиранням пам’яті поколінь, яке дозволяє відновити в ембріональних клітинах плюрипотентність ― здатність перетворюватися в усі можливі типи клітин.  Дуже важливо знайти також і ті гени, в яких такого стирання не відбувається. Можливо, наявність таких ділянок може пояснити феномен епігенетичного успадкування впродовж поколінь, який наразі надихає багатьох вчених. 

Лабораторія Рейка також змогла довести, що імпринтинг генів необхідний для росту плаценти та харчування ембріона. Маніпуляція цими процесами в ембріоні, наприклад, голодування вагітної матері, може позначитися на стані майбутніх поколінь та призвести до таких розладів, як діабет та ожиріння.  Звичайно, ця гіпотеза ще не доведена, але деякі підтвердження впливу епігенетичних ознак на стан нащадків вже є. У 2014 році Рейк сумісно із лабораторіями Анни Фергюсон–Сміт в Кембріджі та Мері-Елізабет Патті у діабетичному центрі ″Джослін″ у Бостоні довів, що самці мишей, матері яких голодували під час вагітності, мають сперматозоїди зі зміненими епігенетичними ознаками, що може впливати на метаболічний стан нащадків цих тварин. Також Рейк сумісно із Гевіном Келсі з інституту Бабрахама та іншими колегами розробляють на базі центру геноміки окремих клітин інституту Сенгера нові методи секвенування метильованих ділянок геному та нову, ще не опубліковану техніку, яка дозволяє водночас скласти карту ділянок метилювання й ділянок, де відбувається активна транскрипція в клітині. 

Дослідження епігенетичних змін в усьому геномі, які очолює Рейк ― найновіша на даний час технологія. Тепер можна виявляти різницю між окремими клітинами та знаходити досі невідомі клітинні популяції. Ми можемо побачити, як у ранніх ембріонах завдяки епігенетичним системам з однорідних зародкових клітин створюється безліч нових клітинних типів. 

Ось так молодий студент медицини, якому було водночас цікаво й нудно, зробив декілька ключових відкриттів, що перетворили епігенетику з єресі а-ля Ламарк у поважну науку, яка дозволяє нам зрозуміти ті загадкові механізми, які перетворюють запліднене яйце у цілісінький складний організм. 
 

Дізнайтеся ваші варіанти генів APOE та eNOS3:
ДНК-тест «Мій раціон»
1950 грн
Замовити тест
ДНК-тест «Моє вегетаріанство»
1950 грн
Замовити тест