Photo © Dean Bradshaw

Чому ми старіємо?

Автор Олександр Шинкаренко

Один із батьків-засновників США, Бенджамін Франклін, вважав, що в світі існують лише дві неминучі речі — смерть та податки. У цій статті ми не будемо зачіпати абсолютно неминучу річ, натомість поговоримо про смерть. Головні причини людських смертей — хвороби, пов’язані зі старінням. Передусім це порушення роботи серцево-судинної системи та ракові захворювання. Разом вони відповідальні за половину всіх смертей у 2016 році. Саме тому вивчення процесів старіння — необхідна складова сучасної медичної науки.

Для того щоб побороти старіння, спочатку слід зрозуміти, як саме люди старіють. У ранніх теоріях старіння вважалось простим процесом. З часом до вчених прийшло розуміння, що старіння — це складне явище, що вимагає комплексного підходу до вивчення.

Першою класифікацією процесів старіння стали Strategies for Engineered Negligible Senescence (SENS), представлені Обрі де Греєм у 2003 році. Протягом наступних років учені створили декілька альтернативних систем. Найбільш повною та всеосяжною є класифікація, представлена в статті 2013 року The Hallmarks of Aging — «Ознаки Старіння».

Натхненням для створення цієї статті слугує The Hallmarks of Cancer, що створила дорожню карту для досліджень онкології та стала однією з найбільш цитованих наукових праць. The Hallmarks of Aging виконує схожу роль у біогеронтології — науці про старіння. Автори виділяють дев’ять «ознак» (англ. hallmarks) старіння: окремих процесів, кожен з яких призводить до пригнічення функцій організму протягом життя. Ці ознаки не рівнозначні, серед них виділяють три основні групи:

  • Первинні ознаки (англ. primary hallmarks) — механізми, що є першопричиною старіння. Вони не мають жодного позитивного впливу на організм та ведуть до проявлення інших ознак. До первинних ознак належать:
    • геномна нестабільність (англ. genomic instability),
    • виснаження теломер (англ. telomere attrition),
    • епігенетичні зміни (англ. epigenetic alteration),
    • втрата протеостазу (англ. loss of proteostasis).
  • Антагоністичні ознаки (англ. antagonistic hallmarks) — процеси, початкова ціль яких – нейтралізувати шкідливі наслідки первинних ознак. Однак, стаючи хронічними, ці ознаки завдають шкоди людині. Антагоністичні ознаки — це:
    • порушення регуляції харчування (англ. deregulated nutrient sensing)
    • порушення функцій мітохондрій (англ. mitochondrial dysfunction)
    • клітинне старіння (англ. cellular senescence).
  • Інтегральні ознаки (англ. integrative hallmarks) виникають у відповідь на первинні та антагоністичні ознаки, коли сумарний рівень пошкоджень стає занадто високим. Саме вони відповідальні за  старіння на тканинному та органному рівнях. Існує дві інтегральні ознаки:
    • вичерпання запасів стовбурових клітин (англ. stem cell exhaustion)
    • порушення міжклітинної взаємодії (англ. altered intercellular communication).

Кожна з цих дев’яти ознак впливає на старіння своїми власними, незалежними від інших механізмами. Важливе розуміння кожного з цих процесів: чому він виникає, як протікає, які має наслідки на рівні організму. Воно дасть можливість створювати терапії, що цілять в ключові точки старіння, продовжуючи здорове життя.

Геномна нестабільність

Наша ДНК щодня пошкоджується внутрішніми та зовнішніми чинниками. Хоча клітини здатні боротись з мутаціями в генах, ця здатність зберігається лише до певного рівня пошкоджень. Спонтанні гідролітичні реакції, активні форми кисню, ультрафіолетове випромінювання — всі ці фактори призводять до того, що з часом у клітинах накопичується пошкоджена ДНК. Якщо її вчасно не «відремонтувати», збільшується ризик розвитку онкологічних захворювань. Саме порушення механізмів репарації ДНК є причиною виникнення  деяких хвороб, пов’язаних із прискореним старінням — синдромів Блума та Вернера. Якщо мутації в ДНК виключають гени-супресори пухлин або включають онкогени — виникає рак. Однак для перетворення клітини на ракову необхідна не одна, а декілька мутацій. Згасання здатності клітин до відновлення геному веде до того, що частота виникнення онкологій збільшується з віком.

Виснаження теломер

Теломери — це ділянки ДНК на кінцях хромосом, що не несуть генетичної інформації та використовуються для захисту геному від пошкоджень під час поділу клітини. З кожним поділом вони вкорочуються, поки не досягнуть критичної довжини. Кількість поділів, необхідна для досягнення такої довжини, називається лімітом Гейфліка. Для людських клітин ліміт Гейфліка складає приблизно 50 поділів.  

Переважання коротких теломер ув клітинах крові співвідноситься з хворобою Альцгеймера, атеросклерозом, раком та судинною деменцією. Крім того, виснаження теломер — пряма причина клітинного старіння. Теломераза — фермент, що подовжує теломери при поділі. Клітини, в яких вона є, не старіють. Вони стають безсмертними. Однак теломераза зазвичай наявна лише в деяких клітинах, перш за все ракових та стовбурових. Вважають, що використання терапій на основі теломерази дозволить значно омолодити клітини та подовжити життя, хоча ці заяви ще не підтверджені клінічними випробовуваннями.

Епігенетичні зміни

Епігенетичні зміни — це функціональні зміни в ДНК, що успадковуються, але не є прямими модифікаціями генетичного коду. До епігенетичних механізмів належать метилювання ДНК та модифікація структурних білків — гістонів. Вивчення цих механізмів розпочалось лише в минулому десятилітті, тому складноо вказати точні механізми зв’язку епігенетичних змін та старіння. Однак деякі факти вже відомі. Так, за метилюванням ДНК окремих клітин можна судити про їхній вік, а стримування модифікацій гістонів подовжує тривалість життя у черв’яків. Подальші епігенетичні дослідження обіцяють дати краще розуміння загальних процесів старіння та, можливо, створити ефективні терапії.

Втрата протеостазу

Протеостаз — термін, що позначає сталість усіх білків в організмі. Для нормального функціонування клітини життєво важливо, щоб білки мали правильну конформацію. Конформаційна стабільність забезпечується рядом ферментів, найбільш значними з яких є шаперони та протеази. Так само, як і ДНК, з часом білки пошкоджуються, і ці пошкодження накопичуються. Відомо, що структурно невірні білки призводять до пов’язаних зі старінням захворювань, таких як хвороби Альцгеймера та Паркінсона, а також катаракти. Існують праці, в яких стверджується, що оптимальним способом підтримання протеостазу виступають генотерапії.

Порушення регуляції харчування

Надмірне харчування веде до ожиріння та прискореного старіння. Обмеження споживання харчових продуктів, натомість, є одним із найвідоміших методів, що застосовується в практичній біогеронтології та веде до подовження тривалості життя в багатьох ссавців.

Крім того, значну роль у старінні відіграють речовини-сенсори  харчових речовин. Так, зміна рівнів інсуліноподібного фактору росту 1 (IGF-1) веде до подовження тривалості життя в мишей, при цьому згубно на тривалість життя впливають як високі рівні IGF-1, так і занадто низькі. Також добре вивчений вплив двох інших регуляторів — AMPK та mTOR. Метформін та рапаміцин, найбільш відомі кандидати на роль «пігулки молодості», впливають  на саме ці речовини

Порушення функцій мітохондрій

Мітохондрії — це своєрідні «електростанції» клітин. Вони синтезують АТФ — речовину, енергія зв’язків якої використовується для майже всіх процесів у живих організмах. Однак, як і більшість електростанцій, мітохондрії виділяють токсичні відходи — активні форми кисню (АФК). АФК пошкоджують  геном та білки мітохондрій.

Такі пошкодження  ведуть до порушення виробництва АТФ. Як міста не можуть існувати без достатньої кількості електроенергії, так і організми не можуть нормально функціонувати. Хоча добре відомо, що порушення функцій мітохондрій пришвидшує старіння, значно гірше зрозуміло, наскільки можна подовжити тривалість життя, відновлюючи їх.

Клітинне старіння

Клітинне старіння напряму пов’язане з виснаженням теломер. Коли клітини досягають ліміту Гейфліка, зазвичай запускається процес програмованої клітинної смерті (аутофагії), однак іноді клітина не помирає. У такому випадку вона перетворюється на постарілу клітину (англ. senescent cell). Зазвичай імунна система здатна видаляти постаріли клітини, однак із часом вони починають виникати все частіше та накопичуються в тканинах.

І хоча навіть у старих організмах кількість постарілих клітин вкрай мала, такі клітини небезпечні. Вони перестають ділитися, однак виділяють ферменти, що викликають хронічне запалення. На відміну від здорового запалення, що є нормальною відповіддю організму на подразнення, хронічне запалення веде до вимкнення здорових тканин та порушує роботу органів. Крім того, постарілі клітини пов’язані з діабетом, захворюваннями серцево-судинної системи та хворобою Альцгеймера

Вичерпання запасів стовбурових клітин

Стовбурові клітини — це будівельні блоки нашого тіла. З них були створені всі клітини людського організму. Стовбурові клітини дозволяють швидко відновити пошкодження тканин, що стаються з процесом старіння. Однак, як відомо, з віком швидкість накопичення пошкоджень зростає, а запаси стовбурових клітин поповнюються все повільніше. Через це відбуваються значні порушення в роботі тканин та органів, в особливості серцево-судинної системи. Найбільш ефективне рішення проблеми нестачі ствобурових клітин — застосування інгібіторів mTOR: це дозволяє значно довше зберігати запаси стовбурових клітин, впливаючи на протеостаз та регулюючи метаболізм харчування.

Порушення міжклітинної взаємодії

Окрім клітинних змін, старіння відбувається і на міжклітинному рівні. Накопичені пошкодження проявляють себе у вигляді порушених комунікацій у тканинах. Основним каталізатором старіння на тканинному рівні є хронічне запалення, однак є й інші значні механізми. Одним із таких механізмів виступають активні форми кисню. Порушення міжклітинної  взаємодії веде до цілого ряду захворювань, найбільш значущими з яких є хвороби нервової та імунної системи. Одна з особливостей міжклітинної взаємодії полягає в тому, що відновлення в одній тканині запускає процес самовідновлення в інших.

Вивчення процесів старіння — це перший крок на шляху до створення відновлювальних терапій, що зможуть не лише затримати старіння, а й омолодити вже постарілих людей. На думку авторів The Hallmarks of Aging, кинути виклик старінню можуть:

  • терапії на основі стовбурових клітин для підтримання самооновлення організму за виснажених запасів власних стовбурових клітин;
  • використання протизапальних лікарських засобів для боротьби з хронічним запаленням;
  • подовження теломер завдяки відновленню функції теломерази;
  • очищення від пошкоджених та постарілих клітин сенолітиками;
  • використання інгібіторів mTOR та метформіну для відновлення регуляції метаболізму.

Біогеронтологія — молода наука, що тільки починає давати результати. І незважаючи на це, ринок анти-ейджингу активно розвивається.  Очікується схвалення FDA перших препаратів проти старіння: метформіну та сенолітиків. Персоналізована медицина, розвиток якої припадає на наступне десятиліття, відкриє дорогу регенеративним терапіям. Обрі де Грей, найвидатніший сучасний дослідник старіння, вважає, що перша людина, котра відсвяткує свій тисячний день народження, вже народилася. Основне завдання для людини, що бажає жити настільки довго — підтримувати себе в здоровому стані до того часу, коли можна буде повною мірою скористатися продуктами біогеронтології. А в цьому їй допоможе здорове харчування та сучасна медицина.

Джерела:

http://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(13)00645-4

https://ourworldindata.org/causes-of-death

http://www.sens.org/

http://www.cell.com/abstract/S0092-8674(11)00127-9

https://www.sciencedaily.com/releases/2011/03/110316113057.htm

ДНК-тест «Мій раціон»
1950 грн
Замовити тест
ДНК-тест «Моє вегетаріанство»
1950 грн
Замовити тест